事项：

食品药品监督总局发布《 关于修订静注人免疫球蛋白和冻干静注人免疫球蛋白说明书的公告（2019 年第 1 号）》， 对静丙说明书进行修订， 并对【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项进行修订。

国信医药观点： 1） 静丙说明书修订是食药总局一系列修订和统一各厂商药品说明书， 科学化用药的尝试。 除静丙外，此前人血白蛋白也曾经修订，针对的是各个厂商说明书描述不统一、副反应提示不完善并潜在在临床应用中形成产品差异的问题， 这并非针对血制品而是对众多药品的一致政策导向。 2）静丙本质上是异质产品，未来随着质量标准和生产工艺区分的细化， 副反应与适应症说明书描述可能出现差异。 静丙本质上是抗体的集合，其成分受到献浆员外部环境、 献浆员身体状况、 纯化工艺等多种因素影响， 成分在不同品牌间存在较大不同。 参考海外静丙各品牌间存在富集组分比例、适应症、副反应等差异的情况，未来国内在统一说明书之后仍可能继续分化。 3）对临床应用与竞争格局变化影响估计有限。 由于新增不良反应等描述均科学客观， 主要为提示海外临床中观察到的副反应，国内临床尚未有明确发生率， 且当前静丙已经受到药占比控制和国内学术推广欠佳影响，其应用是被压制而非扩大化的， 因此我们估计对竞争格局变化影响有限。 4）两大风险点驱动前期行业回调较大，实际风险估计较小。 血制品行业此前受到白蛋白和凝血因子在广州 GPO采购目录、 白蛋白潜在可能纳入辅助用药目录双重因素影响出现较大回调，但根据草根调研情况我们发现经销商白蛋白、静丙等品种终端供需稳健向好，参考深圳 GPO 白蛋白价格潜在降价风险较低，辅助用药各地医院上报白蛋白的情况少见，我们预计这两大风险实际有限。 5） 风险提示：静丙临床应用仍受限制、 厂家学术推广进度不良、 GPO 采购进口白蛋白降价幅度超预期、白蛋白进入辅助用药目录。 6） 投资建议： 血制品当前受不确定性影响出现较大回调，实际风险我们估计较小，作为原材料受控、对标海外用量上升空间较大的细分子行业， 不受化药带量采购逻辑冲击， 推荐买入行业龙头华兰生物、天坛生物、博雅生物。

评论：

药监局发布修订静丙说明书的公告

修订范围包括【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项。 国家药监局发布《关于修订静注人免疫球蛋白和冻干静注人免疫球蛋白说明书的公告（2019 年第 1 号）》，对静丙说明书进行修订，并对【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项进行修订，具体修订要求如下：

增加警示语： 因原料来自人血，虽然对原料血浆进行了相关病原体的筛查，并在生产工艺中加入了去除和灭活病毒的措施，但理论上仍存在传播某些已知和未知病原体的潜在风险，临床使用时应权衡利弊。

【不良反应】项增加以下内容：

1) 国外临床试验。 同类的国外上市产品在超过 5%的临床试验受试者中观察到以下常见不良反应：头痛、寒战、发热、疼痛、乏力、背痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、输液部位反应、皮疹、瘙痒、荨麻疹、高血压、低血压、心动过速等。

2) 国内上市后监测。 本品及同类的国内上市产品监测到如下不良反应/事件，由于这些不良反应/事件是在无法确定总数的人群中自发报告的，因此不能准确估算其发生率：全身性损害、 皮肤及其附件损害、 免疫功能紊乱和感染、 心血管系统损害、神经系统损害、呼吸系统损害、 血管损害和出凝血障碍、精神障碍、 代谢和营养障碍、 血液系统损害。

3) 国外上市后监测。 同类的国外上市产品还监测到如下不良反应/事件，由于这些不良反应/事件是在无法确定总数的人群中自发报告的，因此不能准确估算其发生率：皮肤及其附件损害、 神经系统损害、 呼吸系统损害、 血管损害和出凝血障碍、 血液系统损害、 泌尿系统损害。

【 注意事项】项增加以下内容：

监测急性肾功能衰竭患者的肾功能，包括血尿素氮、血肌酐和尿量。对于肾功能不全或衰竭的患者，要以最小的速度输注。易感患者使用本品可能引起肾功能异常。使用含蔗糖的本品患者，更易引起肾功能异常和急性肾功能衰竭。

2) 可能发生血栓性事件。监测有血栓形成事件已知危险因素的患者；对有高粘血症风险患者的血液粘度进行基线评估。对于有血栓形成风险的患者，要在最小剂量下缓慢输注。

3) 可能发生无菌性脑膜炎综合征，特别是在高剂量或快速输注时。

4) 可能发生溶血性贫血。监测溶血和溶血性贫血患者的临床体征和症状。

【老年用药】项修订为： 未进行该项试验研究，且无系统可靠的参考文献。 在 65 岁以上的患者中，一般情况下，不超过推荐剂量，缓慢输注。

静丙说明书修订是药监局一系列修订和统一各厂商药品说明书，科学化用药的尝试

药监局修订一系列药品说明书。 药监局对一系列药品说明书的修订， 针对的是各个厂商说明书描述不统一、副反应提示不完善并潜在在临床应用中形成产品差异的问题， 这并非针对血制品而是对众多药品的一致政策导向。 据我们不完全统计， 2018 年以来国家药监局共发布关于修订药品说明书的公告超 40 个， 范围包括中成药、中药注射剂、化药、生物制品、血制品等。

静丙本质上是异质化产品，成分、适应症、不良反应等存在分化

不同品牌静丙成分、适应症有差异。 静丙是血浆中分离纯化的抗体集合， 成分在不同品牌间存在较大不同。 目前获FDA 批准在美国上市的有 CSL Behring、 Baxalta、 Grifols、 Octapharma、 Biotest 等公司的产品，在丙球蛋白含量、IgG 亚型比例、 IgA、 IgM 含量、白蛋白、 PEG、钠含量及使用的稳定剂都有不同程度的差异。 成分的不同也造成了静丙获批适应症的不同。

静丙的差异化由血浆来源、纯化工艺等造成。 静丙的成分受到献浆员外部环境、献浆员身体状况、纯化工艺等多种因素影响， 静丙多由超过 10000 份血浆混合后分离提取制成，而 CSL Behring 的 Privigen 采用 60000 份以上血浆混合为原料；献浆员的地域来源也可能造成血浆成分不同。另外，不同的工艺方法——低温乙醇沉淀、去垢剂的使用、离子交换层析、 pH 的控制、纳米过滤等——也是造成静丙差异的主要原因。

美国上市的静丙说明书中禁忌症、注意事项和不良反应有差异。我们选取了在美国获批上市的三个不同的静丙产品，分别由 CSL、 Baxalta 和 Grifols 生产，首先，三个产品获批适应症不同： CSL 的 Privigen 获批了特发性血小板减少性紫癜（ITP）、 原发性免疫缺（PID）和慢性脱髓鞘性神经炎（CIDP）， Baxalta 的 Gammaguard 获批了多灶性运动神经病（MMN）和原发性免疫缺（PID）， Grifols 的 Flebogamma 只获批了原发性免疫缺（PID）。对于禁忌症、注意事项和不良反应，说明书中对于大部分观察描述一致，比如对静丙过敏的患者禁用，使用时监测肾脏、肺部功能，提示可能发生血栓及产品中可能含有病毒等。而一些由产品差异造成的现象则在不同的说明书中有不同的描述，如 Privigen 的说明书中禁止高脯氨酸血症患者使用（因使用 L-脯氨酸作为稳定剂）， Flebogamma 的说明书提示了对果糖不耐受患者的风险（含山梨醇）。另外， Privigen 的试验中观察到患者在注射时血压升高，而 Flebogamma的儿童试验中则观察到低血压的现象。 参考海外静丙各品牌间存在富集组分比例、适应症、副反应等差异的情况，未来国内在统一说明书之后仍可能继续分化。

两大风险点驱动前期行业回调较大，实际风险估计较小

进入广州 GPO 采购目录实际风险有限。 白蛋白、静丙和凝血因子进入广州 GPO 目录，以及白蛋白潜在纳入全国辅助用药目录，这两大风险点使血制品行业近期出现较大幅度回调。 根据草根调研情况我们发现经销商白蛋白、静丙等品种终端供需稳健向好，参考深圳 GPO 白蛋白价格潜在降价风险较低。

白蛋白潜在纳入辅助用药目录影响有限。 卫健委拟制定全国辅助用药目录，但各地上报白蛋白的情况少见。我们在2018 年 12 月外发的行业重大时间快评《 卫健委拟制订全国辅助用药目录，对血制品影响有限》中提出： 1） 白蛋白、静丙虽然市场金额较大，但临床存刚需属性，价格竞争充分且销售费用极少，不存在带金销售。 从科学角度看血制品不应被列入辅助用药； 2）从福建省经验看血制品不受限制辅助用药影响； 3） 白蛋白向下弹性有限， 超适应症使用量估计占比 20%， 国产厂商院外渠道具明显消费属性，不由医保支付， 不受影响； 4）白蛋白对标日韩、台湾仍有向上空间，将受益于羟乙基淀粉说明书修改。